癌症背後誰喺操控細胞功能?

原標題:癌症背後誰喺操控細胞功能?

世界上冇兩片完全相同嘅樹葉,也冇兩個完全相同嘅癌症。基因測序研究表明,肺癌患者平均每人突變數目接近5000 個,且每個人突變嘅組合都唔同,每個患者嘅基因組都係特異嘅。中國有60 萬肺癌患者,其實更像60 萬種唔同嘅疾病。

喺人人談“癌”色變嘅時代,由於對其發病機理嘅科學認知有限,嚴重阻礙la腫瘤疾病嘅預判同診治。然而自精準醫療提出後,基因測序同數據分析技術嘅進步為腫瘤致病機理嘅深入研究提供la新嘅思路。越來越多技術手段被應用到癌症研究中,多項研究揭示三維基因組結構喺腫瘤細胞嘅基因表達同功能調控中嘅重要作用。關於癌症背後誰喺操控細胞功能調控嘅疑問,基因組嘅三維結構研究讓我們又有la新嘅發現。

展開全文

基因組嘅三維結構同癌症

大量研究表明,癌症嘅發生發展同三維基因組結構異常有關,基因嘅缺失、易位、DNA拷貝嘅獲得同丟失都會讓染色體十分嘅混亂[1]。喺我們已經la解基因組序列喺癌症中係點樣樣突變嘅信息後,研究熱點開始逐步轉向關注三維基因組點樣樣參同癌症嘅發生同發展。

圖1 非編碼區域拷貝數異常導致致癌基因嘅過度表達

作為三維基因組學研究嘅利器,Hi-C測序技術近年來被廣泛應用於腫瘤三維結構嘅研究,鄺智誠wiki資訊百科今天彙總laHi-C技術喺腫瘤三維基因組研究中嘅案例分享給大家,希望能為腫瘤研究嘅小夥伴們提供參考~

癌症中三維基因組嘅異常結構

1 | 多發性骨髓瘤[2]

樣本:骨髓瘤細胞係RPMI-8226同U266,正常B細胞GM12878

多組學關聯:Hi-C、WGS、RNA-seq、ChIP-seq

主要結論:

圖2 拷貝數變異斷裂位點同TAD邊界容易重合

2 | 睾丸生殖細胞瘤[3]

樣本:睾丸生殖細胞瘤(TGCT)細胞係NTERA2

多組學關聯:Hi-C、3C、GWAS、RNA-seq、ChIP-seq

主要結論:

圖3 風險位點嘅Hi-C loop分析

3 | 結直腸癌[4]

樣本:結直腸癌(CRC)細胞係 LS174T、LoVo、Colo205

多組學關聯: Capture Hi-C、RNA-seq

主要結論:

通過捕獲Hi-C技術,對14個結直腸癌風險位點進行互作分析,鑒定這些風險位點同重要嘅遠距離互作元件間嘅順式同反式相互作用。

圖4 捕獲區域內嘅相互作用熱圖

4 | 乳腺癌[5]

樣本:乳腺癌細胞係MCF-7同乳腺上皮細胞係MCF-10A

多組學關聯:Hi-C、RNA-seq

主要結論:

圖5 A/B compartment 差異分析

5 | 前列腺癌[6]

樣本:正常前列腺上皮細胞PrEC同2個前列腺癌細胞係PC3、LNCap

多組學關聯:Hi-C、RNA-seq、ChIP-seq

主要結論:

圖6 健康細胞係同癌細胞係染色體互作熱圖

腫瘤Hi-C研究思路

為la方便大家參考,整理la一套腫瘤Hi-C研究思思路。

1. 材料選擇:疾病細胞/組織、正常細胞/組織

2. 測序策略:建議分辨率5-40kb,Illumina PE150測序

3. 多組學策略:RAN-seq、ChIP-seq、WGS、ATAC-seq

4. 研究思路:

圖7 腫瘤Hi-C多組學研究策略

人類基因組嘅 DNA 序列中蘊藏著遠超出我們所諗象嘅信息,三維基因組技術極大地促進la對癌症同複雜疾病嘅研究,但我們對人類三維基因組結構嘅認識才剛剛起步,更多科學嘅寶藏正等待科研工作者們去挖掘。Hi-C研究一小步,精準醫療一大步~

參考文獻

[1] Beroukhim R, Zhang X, Meyerson M, et al. Copy number alterations unmasked as enhancer hijackers[J]. Nature Genetics, 2016, 49 (1) :5

[2] Wu P, Li T, Li R, et al. 3D genome of multiple myeloma reveals spatial genome disorganization associated with copynumber variations[J]. Nature Communications, 2017, 8 (1).

[3] K Litchfield, M Levy, G Orlando, et al. Identification of 19 new risk loci and potential regulatory mechanisms influencing susceptibility to testicular germcell tumor[J]. Nature Genetics, 2017, 49 (7) :1133-1140

[4] Mifsud B, Tavares-Cadete F, Young A N, et al. Mapping long-range promoter contacts in human cells with high-resolution capture Hi-C[J]. Nature Genetics, 2015, 47.

[5] Barutcu AR, Lajoie BR, Mccord RP, et al. Chromatin interaction analysis reveals changes in small chromosome and telomere clustering between epithelial and breast cancer cells[J]. Genome Biology, 2015, 16 (1) :1-14

[6] 6.Phillippa C. T, Joanna AK, Aaron T.L. L, et al. Three-dimensional disorganization of the cancer genome occurs coincident with long-range genetic and epigenetic alterations[J]. Genome Biology, 2015.26:719–731.

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