晚期結直腸癌靶向治療,一文全麵解讀

原標題:晚期結直腸癌靶向治療,一文全麵解讀

晚期結腸癌(mCRC)從標準化療時代到靶向治療時代再到如今嘅免疫治療時代,整體治療策略嘅應用顯著延長la mCRC 患者嘅生存期。

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影響因素

患者特征:包括伴隨疾病、既往治療、年齡及體能狀態

分子學特征: RAS 、BRAF 、MSI 或 HER-2

患者意願: 對生活質量嘅渴望,對毒性範圍嘅耐受程度等

其中最重要嘅因素係分子學特征,即靶向治療嘅靶點,目前可實現嘅靶點:

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治療方案

1、KRAS 野生型結腸癌嘅靶向治療

KRAS 野生型患者貝伐珠單抗及西妥昔單抗一線治療嘅總生存期獲益相似,從 mCRC 整體治療策略嘅角度,目前尚無最優靶向藥物治療順序嘅結論。

部分學者認為,可結合患者實際病情考慮,如有治愈希望需轉化治療,一般首選西妥昔單抗聯合化療,因為西妥昔單抗嘅近期客觀有效率高於貝伐珠單抗

晚期唔可治愈嘅患者,唔需要轉化治療,可一線使用貝伐珠單抗聯合化療,後續選擇西妥昔單抗或帕尼單抗

CRYSTAL 研究發現 RAS 基因野生型患者可以通過西妥昔單抗治療提高 8.2 個月嘅總生存期,這奠定la一線應用西妥昔單抗嘅地位。

FIRE-3 研究發現一線使用「西妥昔單抗聯合化療」嘅總生存期(OS)較「貝伐珠單抗合化療」延長 3.7 個月,但係無進展生存期(PFS)及客觀反應率(ORR)並無顯著差異,證實西妥昔單抗同貝伐珠單抗二者嘅一線治療療效相當,

總生存期曲線喺 24 個月開始有差距,這可能係後續治療嘅差異帶來嘅,後續靶向同化療藥物配伍嘅問題也可能係導致 OS 差異嘅原因之一。

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2、KRAS 野生型靶向治療聯合化療方案

KRAS 野生型結腸癌選擇靶向聯合化療係標準嘅一線治療方法,嗰麼選擇何種化療方案呢?

選擇某種靶向藥嘅同時,建議選擇相應 OS 較長嘅化療方案,即西妥昔單抗更宜聯合 FOLFOX,貝伐珠單抗更宜聯合 FOLFIRI。

GALGB 80405 Ⅲ期研究納入 1137 例未經治療嘅晚期或轉移性 KRAS 野生型結直腸癌患者,

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隨機分組,一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+貝伐珠單抗」治療,另一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔單抗」治療,結果發現 OS、PFS 並無差距,再次證實la西妥昔單抗同貝伐珠單抗療效相當。

但係亞組分析發現,使用 FOLFOX 方案化療嘅患者,西妥昔單抗組嘅 OS 較貝伐珠單抗組有 3.2 個月嘅優勢;使用 FOLFIRI 方案化療嘅患者,貝伐珠單抗組 OS 較西妥昔單抗組有 4.5 個月嘅優勢。

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3、KRAS 突變結腸癌嘅治療

喺 FIRE3 研究亞組分析中,KRAS 野生型(外顯子 2)嘅患者中存喺 16% 嘅 RAS 突變患者,西妥昔單抗組同貝伐珠單抗組嘅 ORR 分別為 38.2% 同 58.1%,PFS 分別為 6.1 個月同 12.2 個月,OS 分別為 16.4 個月同 20.6 個月。

從 FIRE3 研究亞組分析中可以得出「貝伐珠單抗聯合兩藥化療可以為 KRAS 突變患者帶來 PFS 同 OS 獲益」嘅結論。

由此可見對於 RAS 突變患者來說,應用西妥昔單抗可能對整體療效產生負麵影響。

所以轉移性結腸癌患者需檢測包括 KRAS 同 NRAS 嘅 RAS 突變狀態,至少 KRAS 外顯子 2 嘅狀態需明確

如條件允許,KRAS 除外顯子 2 嘅其他外顯子同 NRAS 突變狀態都需明確。KRAS 突變或 NRAS 突變嘅患者唔應使用西妥昔單抗或者帕尼單抗

4、BRAF 突變結腸癌嘅治療

7-10% 嘅結腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變,需引起重視。BRAF V600E 突變屬於 BRAF 激活突變,係 BRAF 比例最高嘅變異形式。

抗 EGFR 單抗治療 BRAF 突變結直腸癌效果並唔佳。

TRIBE 研究發現 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為 BRAF 突變患者嘅最佳治療,喺研究中,FOLFIRI+貝伐珠單抗獲得中位總生存期(mOS)為 10.7 個月,而 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗獲得 mOS 為 19.0 個月(存喺 8.3 個月嘅優勢)。

BRAF 靶向藥威羅非尼應用於結腸癌並唔能獲得較好嘅療效,原因尚唔明確,另有 SWOG S1406 研究認為可以選擇「化療+抗 EGFR 單抗+BRAF 抑製劑」

雖然有一定優勢(雙靶向治療較單靶向治療具有 2.3 個月嘅無進展生存期優勢),但同時使用 2 種靶向藥耗費巨資,唔建議常規使用,需結合患者意願及經濟情況考慮。

5、靶向治療嘅維持治療方案

CAIRO3 研究發現,化療聯合貝伐珠單抗誘導治療進入穩定期後,可給予卡培他濱聯合貝伐珠單抗進行維持治療,維持治療發生進展後可再次給予化療。

該研究中嘅 mCRC 患者經化療聯合貝伐珠單抗誘導治療進入穩定期後,一組進行」卡培他濱聯合貝伐珠單抗維持治療,另一組定期觀察隨訪;

兩組第一階段嘅 PFS 分別為 8.5 個月同 4.1 個月,而喺維持治療發生進展再次給予化療後,全程嘅 PFS 分別為 11.7 個月同 8.5 個月。

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得出la「6 周期 CAPOX-Bev 誘導治療後使用卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療,直至疾病進展或產生唔可耐受毒性」嘅結論。

6、跨線治療問題

TML 研究認為,一線使用貝伐珠單抗進展後,跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療,有更多嘅生存獲益,mOS 分別為 11.2 個月同 9.8 個月,

而另一項名為 BEBYP 嘅研究也獲得la類似嘅結果,mPFS 分別為 6.77 個月同 4.97 個月。

嗰麼一線使用貝伐珠單抗治療後,二線治療時係否需要更換靶向藥物呢?

部分學者認為,可以先唔換,繼續使用貝伐珠單抗(即跨線應用)至再次進展,再選擇其他靶向藥物,因為越後線接受抗 EGFR 治療,可以越大程度降低疾病複發風險。

7、瑞戈菲尼同呋喹替尼

CORRECT 研究納入 1052 例接受標準治療(靶向+化療)後無藥可選嘅 mCRC 患者,瑞戈菲尼相對於安慰劑,可以提高 1.4 個月 OS,降低 23% 嘅死亡風險。

呋喹替尼同安慰劑組用於三線治療相比,可提高 2.7 個月嘅 OS,降低 70% 嘅轉移風險。

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療效預測

目前晚期結腸癌嘅療效預測有兩個方麵,一個係腫瘤位置,另一個係微衛星唔穩定狀態(MSI)

左側結腸癌預後要優於右側左側腫瘤選擇化療+抗 EGFR 藥物更好;而右側腫瘤,化療±貝伐珠單抗更好。

納入 1971-2013 年 12 個研究進行 Meta 分析,接受西妥昔單抗治療嘅患者,左側結腸癌 OS 明顯優於右側,但係接受貝伐珠單抗治療嘅差異並唔明顯。

MSI 占結直腸癌嘅 13-14%,較常出現喺近端結腸、分化差嘅粘液腺癌或多淋巴細胞浸潤嘅患者。

微衛星唔穩定性高(MSI-H)係預後良好嘅因素,而 MSI-H 嘅結直腸癌中 BRAF 突變率約 50%;

預後優劣順序:MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突變型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突變型。

免疫檢查點抑製劑係 MSI-H 嘅有效治療方式。目前可以應用於 MSI-H 型 mCRC 患者嘅免疫檢查點抑製劑有帕母單抗、納武單抗及易普利單抗。

本文整理自丁香園腫瘤繼教雲學院,北京大學腫瘤醫院專家擔任講師團,帶你全方位掌握腫瘤診療攻略!

本文作者:李潔,北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任醫師;兼任中國抗癌協會胃癌專業委員會青年委員、中國臨床腫瘤學會胃腸神經內分泌瘤專家委員會委員

本文首發:腫瘤時間

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